胚胎發(fā)育“關(guān)鍵開關(guān)”找到了 有望提高試管嬰兒成功率

　　在輔助生殖過程中，許多胚胎在發(fā)育到8細胞階段（受精后第3天）時會突然“卡殼”，既不繼續(xù)分裂，也無法發(fā)育為囊胚，最終失去移植價值。這是困擾生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多年的“胚胎發(fā)育阻滯”難題。

　　前不久，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究員梁洪青、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師張丹等在國際期刊《科學(xué)》發(fā)表文章，揭示了胚胎發(fā)育早期機制：人類基因組里的“遠古病毒化石”——內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）通過合成特殊的嵌合RNA，可以幫助人類早期胚胎順利跨越合子基因組激活（ZGA）關(guān)鍵發(fā)育節(jié)點。

　　該研究不僅深化了對生命起始的理解，也為改善輔助生殖技術(shù)提供了新思路。

　　8細胞階段易“卡殼”

　　研究人員觀察到，在人類體外受精胚胎的8細胞階段“瓶頸期”，胚胎想要繼續(xù)發(fā)育，需要成功啟動自身的基因表達程序，即ZGA，才能實現(xiàn)從依賴卵子儲存的母源物質(zhì)到激活自身基因組的切換。因此，ZGA如同生命啟動的“總開關(guān)”，一旦失敗，胚胎發(fā)育便會阻滯。

　　那么，是什么原因?qū)е逻@個“總開關(guān)”啟動失敗呢？

　　人類基因組里有2萬多個編碼基因，它們就像生產(chǎn)蛋白質(zhì)的“說明書”?！爸暗难芯看蠖嗾J為，若這些基因發(fā)生突變，可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常?！睆埖ふf。

　　但令人困惑的是，許多發(fā)育阻滯的胚胎，并未發(fā)現(xiàn)編碼基因有特別異常；已知的與早期胚胎發(fā)育相關(guān)的基因突變也未出現(xiàn)，可胚胎還是難過8細胞階段的坎。

　　這讓研究團隊陷入思考：難道基因組里還有未知因素在影響胚胎發(fā)育？

　　“已知的負責(zé)編碼蛋白質(zhì)的基因中，僅有少數(shù)幾十個被發(fā)現(xiàn)與早期胚胎發(fā)育調(diào)控直接相關(guān)。對于大量臨床上找不到編碼基因突變的發(fā)育阻滯案例，我們推測，問題的答案可能隱藏在占據(jù)基因組絕大部分、功能未知的非編碼區(qū)。”張丹解釋。

　　“非編碼區(qū)還有超過40%的‘暗物質(zhì)’——逆轉(zhuǎn)座子序列，其中ERV是一個重要的分支?！绷汉榍嗾f，ERV是遠古病毒感染人類祖先留下的“基因化石”，它們雖然大多失去了感染能力，但可能在進化中被“馴化”，參與生命活動。

　　研究團隊決定從合子基因組階段特異性高表達的ERV入手，對比正常胚胎和發(fā)育阻滯胚胎的差異。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育阻滯的8細胞胚胎中，ERV家族中的MLT2A1亞家族，表達量比正常胚胎顯著下調(diào)。

　　MLT2A1的“缺席”，是否是胚胎發(fā)育“卡殼”的原因？團隊鎖定了進一步的研究目標：探索MLT2A1如何影響胚胎發(fā)育。

　　嵌合RNA扮演重要角色

　　要弄清楚MLT2A1的作用，首先得了解它在胚胎里“做什么”。傳統(tǒng)的測序技術(shù)，就像把RNA剪成碎片再拼接，很難完整捕捉MLT2A1的真實形態(tài)。團隊采用了納米孔長讀長測序技術(shù)，這相當于給RNA拍“全身照”，能完整讀出它的序列，不遺漏細節(jié)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，MLT2A1在ZGA階段并非孤立地表達自己，而是主動與下游各種不同基因組序列融合，形成一系列結(jié)構(gòu)特殊的嵌合RNA。

　　論文共同第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院博士后向陽泉介紹，MLT2A1的主體是固定的，但可以搭配不同的“齒套”，從而變成無數(shù)種不同的“鑰匙”。它可以和下游的編碼基因、非編碼序列，甚至其他逆轉(zhuǎn)座子融合。

　　“MLT2A1通過這種廣泛的嵌合模式，極大地拓展了其RNA序列的復(fù)雜性和多樣性，變成了能打開基因組中成千上萬把不同‘連環(huán)鎖’的‘萬能鑰匙串’?！毕蜿柸榻B。

　　這些嵌合RNA如何具體行使功能？研究團隊揭開了關(guān)鍵機制：MLT2A1嵌合RNA就像一個高效的“協(xié)調(diào)員”，它憑借嵌合體帶來的多樣性，精準定位到基因組上需要被激活的ZGA基因位點“施工現(xiàn)場”；然后利用其保守部分，“招募”HNRNPU蛋白“項目經(jīng)理”和RNA聚合酶Ⅱ“施工隊”，從而高效啟動這些關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄。

　　MLT2A1的調(diào)控機制還體現(xiàn)出高度的協(xié)同性與穩(wěn)定性。散布在基因組各處的數(shù)千個MLT2A1拷貝并非“各自為政”，而是形成了一個相互促進、相互激活的“互助網(wǎng)絡(luò)”。

　　當研究人員敲低單個高表達的MLT2A1拷貝時，不僅該拷貝自身表達下降，其他多個MLT2A1拷貝的表達也受到牽連，導(dǎo)致整個MLT2A1亞家族的表達水平進一步降低。反之，過表達單個MLT2A1嵌合RNA則能提升整體家族的活性。

　　“它們就像一組緊密咬合的‘命運齒輪’，一個齒輪轉(zhuǎn)動，會帶動周圍所有齒輪一起轉(zhuǎn)動?！睆埖ば稳荩@種自我放大和集體行動的機制，確保了在ZGA這個關(guān)鍵時間窗口，能夠快速、強勁地啟動全局性的基因表達程序，幫助胚胎順利跨越發(fā)育瓶頸。

　　為了驗證這一機制，團隊用臨床廢棄的三原核胚胎進行了實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人為降低MLT2A1的表達，胚胎果然發(fā)生了阻滯；而補充體外合成的MLT2A1嵌合RNA后，胚胎的ZGA程序又能重新啟動。“這證明MLT2A1不是‘旁觀者’，而是胚胎發(fā)育的‘關(guān)鍵開關(guān)’。”梁洪青說。

　　打開輔助生殖技術(shù)新思路

　　該研究首次揭示，曾被忽視的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒，在人類生命最初的塑造過程中，扮演了積極主動且至關(guān)重要的角色，為發(fā)育生物學(xué)提供了全新認知視角。

　　“生命演化是高效而智慧的。MLT2A1‘馴化’了古老的病毒序列，將其轉(zhuǎn)化為胚胎突破第一個發(fā)育難關(guān)的關(guān)鍵工具。這項研究讓我們看到了生命演化的精妙與深奧?！绷汉榍嗾f。

　　研究的發(fā)現(xiàn)也為改善輔助生殖技術(shù)提供了全新的科學(xué)思路和潛在的未來路徑。

　　MLT2A1的表達水平有望成為一種新型生物標志物，用于評估體外受精胚胎的發(fā)育潛能。張丹認為，未來，可以通過對MLT2A1等分子的檢測，更早、更精準地預(yù)測胚胎活力，或有助于提高試管嬰兒的成功率。

　　這項研究還為理解并干預(yù)因ZGA失敗導(dǎo)致的胚胎發(fā)育阻滯奠定了一定理論基礎(chǔ)。在此研究成果的啟發(fā)下，團隊幫助一位之前因不明原因自發(fā)流產(chǎn)、3次試管嬰兒不成功的患者調(diào)整治療方案，患者最后成功受孕。

　　“這項研究為我們指明了新的探索方向：除了編碼基因，非編碼區(qū)域尤其是逆轉(zhuǎn)座子的調(diào)控至關(guān)重要?！睆埖ぱa充道，“這提示我們，未來或許可以通過優(yōu)化體外培養(yǎng)體系，模擬更接近體內(nèi)的環(huán)境，來更好支持胚胎自身基因組的激活程序，幫助更多胚胎順利發(fā)育。”

　　轉(zhuǎn)自：央廣網(wǎng)

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