抗生素市場(chǎng)大幅跳水 莫西沙星逆境生長(zhǎng)

在2011年抗生素專(zhuān)項(xiàng)整治的大環(huán)境下，抗感染類(lèi)藥物“全軍”銷(xiāo)售規(guī)?？s水：頭孢、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)明顯下降，喹諾酮類(lèi)在抽樣城市樣本醫(yī)院銷(xiāo)售中更是下降了22.68%，成為抗生素中降幅最大的類(lèi)別。

然而，在誕生了多顆“明星”產(chǎn)品的喹諾酮類(lèi)藥物中，人們發(fā)現(xiàn)，相比降聲一遍的抗生素市場(chǎng)，第四代超廣譜抗感染藥物莫西沙星在2011年的醫(yī)院銷(xiāo)售市場(chǎng)上僅有輕微的下降。有行家預(yù)言，這或許是喹諾酮類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的最后一塊“寶地”。

明星“家族”

在抗感染藥物領(lǐng)域，以青霉素、頭孢為代表的β-內(nèi)酰胺類(lèi)等來(lái)源于天然產(chǎn)物及其半合成的藥物一直占據(jù)主流地位；而化學(xué)合成類(lèi)的抗菌藥物主要有：磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、甲氧芐啶類(lèi)等，其中喹諾酮類(lèi)是目前在臨床上惟一一類(lèi)可與前者相提并論的全合成抗菌藥。

喹諾酮類(lèi)（4-quinolones），又稱(chēng)吡酮酸類(lèi)或吡啶酮酸類(lèi)，是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。從上世紀(jì)60年代喹諾酮類(lèi)被開(kāi)發(fā)上市以來(lái)，按照先后順序及抗菌性能的不同，共分為四代。

最新第四代喹諾酮類(lèi)與前三代藥物在結(jié)構(gòu)修飾上相比，主要是：喹諾酮母核8位碳原子引入8-甲氧基，有助于加強(qiáng)抗厭氧菌活性；而7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)則加強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性，不良反應(yīng)更小，但價(jià)格較貴。其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，厭氧菌包括脆弱擬桿菌，典型病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌以及結(jié)合分支桿菌的作用增強(qiáng)。多數(shù)產(chǎn)品半衰期延長(zhǎng)。代表型藥物有莫西沙星和加替沙星。

喹諾酮類(lèi)產(chǎn)品“家族”中在目前市場(chǎng)上較活躍的有將近20只產(chǎn)品，排名前5位的份額合計(jì)超過(guò)90%。從抽樣城市樣本醫(yī)院的產(chǎn)品銷(xiāo)售金額排序上看，左氧氟沙星一直是“寶刀不老”而排在第一位；莫西沙星在2007年超越加替沙星后排到第2位，市場(chǎng)規(guī)模僅次于左氧氟沙星。其他產(chǎn)品目前份額都比較小，如帕珠沙星等產(chǎn)品曾一度增長(zhǎng)較快，但都沒(méi)能持續(xù)下去，其原因一方面是產(chǎn)品在臨床上缺乏顯著優(yōu)點(diǎn)，另外就是眾多國(guó)產(chǎn)品牌“一轟而上”，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，沒(méi)能在樣本醫(yī)院市場(chǎng)形成優(yōu)勢(shì)。特別是第四代的加替沙星，還面臨著安全性問(wèn)題，規(guī)模不斷萎縮。

逆勢(shì)前進(jìn)

在喹諾酮類(lèi)大類(lèi)中，誕生多顆“明星”的一類(lèi)抗生素，從上世紀(jì)的環(huán)丙沙星、氧氟沙星，到左氧氟沙星，以及后來(lái)的第四代加替沙星。但是這些產(chǎn)品的市場(chǎng)都被國(guó)產(chǎn)品占領(lǐng)，一些品種還受到安全性問(wèn)題的困擾，現(xiàn)在只剩莫西沙星最后這顆“鉆石”了。

從增長(zhǎng)率來(lái)看，2011年，喹諾酮類(lèi)中，各品種幾乎都明顯下降，而莫西沙星的下降幅度相對(duì)最小，同比略下降了0.78%，而國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的安妥沙星因?yàn)檎幱诔砷L(zhǎng)期，所以保持了較快的增長(zhǎng)。

莫西沙星是1999年由德國(guó)拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類(lèi)抗感染藥物。該產(chǎn)品首先在德國(guó)上市，1999年12月10日通過(guò)FDA審批，商品名“Avelox”，目前已在世界許多國(guó)家和地區(qū)用于臨床。2003年4月，愛(ài)爾康公司開(kāi)發(fā)的莫西沙星滴眼劑也獲FDA批準(zhǔn)上市。許多文獻(xiàn)介紹，莫西沙星與克拉霉素、頭孢呋辛、左氧氟沙星臨床對(duì)照，在抗感染方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。

莫西沙星雖然上市時(shí)間不長(zhǎng)，但是優(yōu)良的作用機(jī)制帶動(dòng)了其市場(chǎng)銷(xiāo)售，尤其在呼吸道細(xì)菌性感染、慢性支氣管炎急性細(xì)菌性發(fā)作、阻塞性肺病、社區(qū)獲得性肺炎治療中表現(xiàn)出顯著效果，其強(qiáng)大的細(xì)胞組織穿透力得到了醫(yī)生、患者的認(rèn)可，從而在產(chǎn)品上市的第二年獲得了1.22億美元的良好收益，2003年增長(zhǎng)到3.38億美元，已成為全球十分搶眼的藥物。

原料中間體先行

作為第四代喹諾酮類(lèi)的代表產(chǎn)品，莫西沙星的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)除了8位碳原子引入8-甲氧基，有助于加強(qiáng)抗厭氧菌活性外，7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)引入“芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷”，增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性需氧菌活性，并使其不產(chǎn)生明顯的光毒性，增加了溶解度，減少了形成結(jié)晶尿的風(fēng)險(xiǎn)。

上述7位上的側(cè)鏈：S,S-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（莫西沙星側(cè)鏈），是莫西沙星合成過(guò)程中的關(guān)鍵中間體，也是一種具有光學(xué)活性的手性中間體，因此，在生產(chǎn)過(guò)程中需要拆分工藝，從而帶來(lái)成本和技術(shù)難度。特別是原研廠拜耳公司對(duì)莫西沙星申請(qǐng)了各種專(zhuān)利保護(hù)，近幾年國(guó)內(nèi)雖然在該中間體開(kāi)發(fā)生產(chǎn)方面已經(jīng)有很大的突破，但進(jìn)一步原料的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售受到制約，一直以來(lái)的的銷(xiāo)售渠道仍然是以該側(cè)鏈的出口為主。國(guó)內(nèi)曾經(jīng)在2009～2010年有少量原料藥出口，出口廠家為南京仕浪藥業(yè)。但2011年拜耳對(duì)其提請(qǐng)了專(zhuān)利侵權(quán)的申述，最終以仕浪藥業(yè)停止生產(chǎn)銷(xiāo)售，并進(jìn)行賠償為結(jié)果。

隨著拜耳公司申請(qǐng)的莫西沙星的中間體和原料藥的各項(xiàng)專(zhuān)利將在2013年1月開(kāi)始陸續(xù)到期，國(guó)內(nèi)仿制產(chǎn)品的申報(bào)如火如荼，已經(jīng)在工藝技術(shù)上取得突破的國(guó)產(chǎn)藥物上市在即。

截至2012年9月份，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有20多家機(jī)構(gòu)申報(bào)，其中申請(qǐng)新藥臨床研究的有17家，新藥試生產(chǎn)的9家。主要申報(bào)劑型以注射液居多，包括葡萄糖注射液等，片劑則較少，而原料申報(bào)是最多的。

在最新的2012年各地發(fā)布的“抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄”中，莫西沙星大都被列為“限制使用級(jí)”，發(fā)展空間與過(guò)去幾年無(wú)法相比。目前雖然已經(jīng)有17家至多進(jìn)行申報(bào)，但在目前的新版GMP和新藥注冊(cè)審批嚴(yán)格制度下，可能會(huì)有2~3家能夠獲得資格，去競(jìng)爭(zhēng)抗生素領(lǐng)域中難得的一個(gè)產(chǎn)品領(lǐng)域，但在目前的政策環(huán)境和拜耳公司強(qiáng)大的營(yíng)銷(xiāo)背景下，國(guó)產(chǎn)企業(yè)的業(yè)績(jī)預(yù)期不會(huì)太大。相比之下，該產(chǎn)品原料和中間體出口空間較大，成為國(guó)產(chǎn)莫西沙星原料及中間體的主要出路。

來(lái)源：健康網(wǎng) 作者：雷光宇 吳惠芳

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