抗菌藥研發(fā)：企業(yè)聯(lián)手合作或成必然

“當(dāng)前細(xì)菌耐藥性的迅速上升和新抗菌藥的不斷減少形成了鮮明對(duì)比，新抗菌藥物研發(fā)進(jìn)入了瓶頸階段?！睆?fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院抗生素研究所王明貴教授在日前舉辦的中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)第21次全國(guó)醫(yī)院感染學(xué)術(shù)年會(huì)暨第8屆上海國(guó)際醫(yī)院感染控制論壇（SIFIC）2012年聯(lián)合會(huì)議上指出。

新藥不敵需求

新抗菌藥物研發(fā)在21世紀(jì)初進(jìn)入最低潮，許多大型制藥公司相繼退出抗感染藥領(lǐng)域。在世界制藥巨頭中，曾一度只剩下葛蘭素史克和阿斯利康仍保留抗生素研發(fā)項(xiàng)目。而在20世紀(jì)90年代，全球有近20家制藥巨頭涉足抗生素研發(fā)。

近5年來(lái)，新抗菌藥研發(fā)又逐漸出現(xiàn)轉(zhuǎn)熱趨勢(shì)。上月，有媒體消息稱(chēng)，葛蘭素史克、阿斯利康、賽諾菲和強(qiáng)生等制藥巨頭將投入2.85億美元建立一個(gè)抗生素的信息中心，共享抗生素研發(fā)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)。新一代抗菌藥的開(kāi)發(fā)仍面臨巨大困難和風(fēng)險(xiǎn)，選擇聯(lián)手合作或成必然。

來(lái)自全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)CHINET的數(shù)據(jù)顯示，泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌從2007年的3％迅速上升至2010年的21％。王明貴認(rèn)為，泛耐藥革蘭陰性菌（PDR，對(duì)所有抗菌藥耐藥）不斷出現(xiàn)和發(fā)生率的上升，將導(dǎo)致由這些細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染無(wú)藥可用。

另一項(xiàng)來(lái)自上海市細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢菌素等抗生的耐藥率正逐年上升，居全球前列。大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類(lèi)的耐藥率達(dá)60％，居全球首位。

與此形成鮮明對(duì)比的是，自上世紀(jì)80年代以來(lái)，新抗菌藥上市的速度明顯下降。資料顯示，1983~1987年這5年間，美國(guó)批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物有16種，到2008~2012年這5年，美國(guó)批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物僅有3種，個(gè)別年份甚至沒(méi)有新抗菌藥物上市。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年以來(lái)上市的對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌具有抗菌活性的新抗菌藥有利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、特拉萬(wàn)星和替利霉素。而21世紀(jì)以來(lái)上市的廣譜新抗菌藥有厄他培南、比阿培南、多立培南、頭孢塔林、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星和魯利沙星。

“新上市的有限幾個(gè)藥物難以滿足臨床需求。從21世紀(jì)以來(lái)上市的新抗菌藥物來(lái)看，治療多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌的新藥相對(duì)較多，而針對(duì)XDR、PDR革蘭陰性菌的藥物非常缺乏，近期也難有突破?！蓖趺髻F表示。

這12年以來(lái)，雖已有十多種抗菌藥物上市，而且還有多種藥物正處于研發(fā)之中，但新藥上市的速度已不能完全應(yīng)對(duì)臨床上因致病菌耐藥譜不斷增強(qiáng)而產(chǎn)生的對(duì)抗菌藥物的需求。

王明貴分析認(rèn)為，新抗菌藥上市少主要有兩方面原因。一方面是技術(shù)問(wèn)題，新抗菌藥的研發(fā)已遇到技術(shù)瓶頸，開(kāi)發(fā)新類(lèi)別的抗菌藥十分困難。“21世紀(jì)以來(lái)，只有利奈唑胺（0惡唑烷酮類(lèi)）和達(dá)托霉素（脂肽類(lèi)）兩種新抗菌藥投放市場(chǎng)，且這兩種都只是針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的。上市新藥大多為現(xiàn)有類(lèi)別藥物的改進(jìn)，且某些新品種的抗菌活性并不優(yōu)于老品種?！?

另一方面是商業(yè)問(wèn)題，抗菌藥市場(chǎng)對(duì)許多制藥公司已失去吸引力。雖然抗菌藥使用量逐年增長(zhǎng)，但市場(chǎng)份額增長(zhǎng)并不明顯，制藥公司更熱衷于慢性病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑郁癥等治療藥物的開(kāi)發(fā)；仿制產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，價(jià)格下降，利潤(rùn)下降；為防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，不鼓勵(lì)抗菌藥的應(yīng)用。

此外，一個(gè)抗菌新藥研發(fā)周期約為10~12年，研發(fā)費(fèi)用超過(guò)10億美元，而耐藥菌產(chǎn)生的周期僅為2年。

研發(fā)新進(jìn)展

開(kāi)發(fā)具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為當(dāng)前醫(yī)藥界一個(gè)十分緊迫的任務(wù)。為此，世界衛(wèi)生組織也呼吁各國(guó)政府和研究人員加大資金投入，加強(qiáng)能替代現(xiàn)有抗生素的新藥開(kāi)發(fā)。

近幾年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多類(lèi)（個(gè)）對(duì)XDR、PDR革蘭陰性桿菌有抗菌作用的新抗菌藥，并已進(jìn)入各期臨床試驗(yàn)，包括β內(nèi)酰胺酶抑制劑NXL104、鐵載體單酰胺類(lèi)BAL30072、頭孢菌素CXA－101及CXA－101/克拉維酸、新糖苷類(lèi)ACHN-490、四環(huán)素類(lèi)的衍生物。

NXL104與頭孢他啶的合劑對(duì)多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌包括產(chǎn)ESBL及絲氨酸碳?xì)涿瓜┟窴PC有效，這種合劑目前已進(jìn)入治療復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

鐵載體單酰胺類(lèi)BAL30072對(duì)產(chǎn)B、C及D類(lèi)β內(nèi)酰胺酶包括部分產(chǎn)碳?xì)涿瓜┟柑欠前l(fā)酵菌具抗菌活性，因其對(duì)金屬酶穩(wěn)定，近年來(lái)其研發(fā)一直受到重視，目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

頭孢菌素CXA－101對(duì)多重耐藥銅綠假單細(xì)胞具有良好抗菌作用，對(duì)不動(dòng)桿菌無(wú)抗菌活性，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用與頭孢他啶、頭孢吡肟相仿。目前CXA－101與8mg/L他唑巴坦的合劑（CXA－201）已完成治療復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

新糖苷類(lèi)ACHN-490則對(duì)所有氨基糖苷類(lèi)鈍化酶穩(wěn)定，但產(chǎn)甲基化酶細(xì)菌對(duì)其耐藥，目前已進(jìn)入治療肺炎及復(fù)雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

多個(gè)四環(huán)素類(lèi)衍生物中，氨基甲環(huán)素（PTK0797）總體特性與替加環(huán)素相仿，正在進(jìn)行治療皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。氟環(huán)素（TP－434）對(duì)多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌均具良好抗菌活性，正在進(jìn)行治療社區(qū)獲得性復(fù)雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。JNJ－Q2對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具極好的抗菌活性，目前已完成治療皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃進(jìn)一步開(kāi)展皮膚軟組織感染及呼吸道感染的臨床試驗(yàn)。此外，具有廣譜抗菌活性的奈諾沙星（TG－873870）亦正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

“近幾年抗菌藥研發(fā)又開(kāi)始回升，多個(gè)具良好特性的新抗菌藥進(jìn)入各期臨床試驗(yàn)階段。但對(duì)于臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)仍是‘望梅止渴’，對(duì)泛耐藥革蘭陰性菌感染有效的藥物研發(fā)仍有很長(zhǎng)的路要走?！蓖趺髻F表示。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：王霞

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