還原對乙酰氨基酚“本真”

進(jìn)入秋冬季節(jié)，呼吸道感染疾病開始呈上升趨勢，于是，治療感冒和發(fā)熱的藥物自然成為了主角，尤其是臨床上最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥——對乙酰氨基酚（又名撲熱息痛）更是成為市場專寵。那么，這種受寵的熱門藥品究竟具有哪些技壓群雄的地方而深受消費(fèi)者信賴？筆者在梳理對乙酰氨基酚的“前世今生”時，發(fā)現(xiàn)這里面確實(shí)蘊(yùn)藏著不少可圈可點(diǎn)的故事。

廣泛使用

1893年夏天，美國科學(xué)家VonMeting在一個偶然的機(jī)會，首次發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺和非那西丁都有一種主要的活性代謝產(chǎn)物，他在反復(fù)的實(shí)驗(yàn)中得出一個結(jié)論，該產(chǎn)物可以通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1緩激肽和組胺等的合成和釋放，使中樞體溫調(diào)定點(diǎn)下降，然后通過神經(jīng)調(diào)節(jié)引起血管包括外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成的作用與阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，抗風(fēng)濕作用弱，對血小板凝血機(jī)制無影響。后來，科學(xué)家把它稱為對乙酰氨基酚，并作為藥物合成為臨床所用。

到20世紀(jì)50年代，對乙酰氨基酚由于其解熱鎮(zhèn)痛功效優(yōu)越而開始引起臨床注意，并得到廣泛應(yīng)用，在1960年作為OTC藥物被公認(rèn)推薦為臨床劑量安全有效、胃腸道不良反應(yīng)較少的解熱鎮(zhèn)痛藥。

筆者了解到，正因?yàn)榇?，在美國食品藥品管理局批?zhǔn)的處方藥與非處方藥中，含對乙酰氨基酚的藥就高達(dá)600余只。根據(jù)FDA的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，僅美國1年藥房填寫的2億多張含對乙酰氨基酚成分的處方，就足以讓它成為美國應(yīng)用最廣泛的處方藥物?！霸S多人都挑選對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑，并繼續(xù)這樣做下去?！盕DA新藥辦公室的專家表示，這些制劑在能夠產(chǎn)生相同止痛效果的前提下，比吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥在藥品使用評估、便利性和依從性方面具有明顯優(yōu)勢。而在國內(nèi)，已被批準(zhǔn)的含有對乙酰氨基酚的非處方藥，包括西藥和中成藥也有100多只。目前國內(nèi)市場中對乙酰氨基酚單、復(fù)方產(chǎn)品在主要大城市醫(yī)院用藥普及率達(dá)95%以上，尤其是抗感藥的組分中用得最多、最普遍。

根據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所在其360家三甲樣本醫(yī)院的監(jiān)測統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，對乙酰氨基酚的使用在逐年擴(kuò)大。以復(fù)方對乙酰氨基酚為例，2009年樣本醫(yī)院采購價合并數(shù)為259.39萬元，2010年就達(dá)到289.58萬元，增幅達(dá)11.64%，整個對乙酰氨基酚的使用也是呈上升趨勢。每年僅撲熱息痛所生產(chǎn)的單、復(fù)方制劑就有200多億片（粒），是我國銷售額領(lǐng)先的制劑品種。

正如中國醫(yī)院協(xié)會全國合理用藥監(jiān)測辦公室專家組專家孫忠實(shí)所言：“按作用機(jī)理來講，對乙酰氨基酚屬乙酰苯胺衍生物，當(dāng)炎癥反應(yīng)時，組織細(xì)胞的花生四烯酸通過環(huán)氧酶合成前列腺素等炎性介質(zhì)，并導(dǎo)致局部組織紅、腫、熱的癥狀。該藥主要通過抑制合成前列腺素所需要的環(huán)氧酶而起到調(diào)節(jié)體溫和鎮(zhèn)痛的作用，因其對炎性介質(zhì)前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位，而不在外周神經(jīng)系統(tǒng)，是感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、癌性痛和手術(shù)后止痛的必備品。”

由于對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，在美國，它是消耗量最大的非處方鎮(zhèn)痛藥，有200多個品種；在我國，對乙酰氨基酚也被廣泛推薦用于成人和兒童的感冒發(fā)熱、頭痛以及其他疾病所致的發(fā)熱和疼痛。多年過去了，對乙酰氨基酚的劑型規(guī)格在不斷進(jìn)化。2010年11月，美國FDA更是批準(zhǔn)了Cadence公司開發(fā)的對乙酰氨基酚注射劑用于靜脈注射，這是美國首次批準(zhǔn)該藥的靜脈注射制劑，適應(yīng)癥為輕中度疼痛和作為中重度疼痛阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助藥，并可作為住院成人和兒童患者的退熱藥。而在中國，目前對乙酰氨基酚注射液共有28個生產(chǎn)批文，兩個規(guī)格（2ml:0.25g，1ml:75mg）也是在臨床上被大量使用。

資料顯示，美國的靜脈注射制劑批準(zhǔn)基于針對1020名成人和355名兒童的臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中有2項(xiàng)研究對該注射液治療疼痛的安全性和療效進(jìn)行了評估，1項(xiàng)對該注射液治療發(fā)熱的療效進(jìn)行了評估。在一項(xiàng)針對101例行髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的研究中，采用該注射液治療1000mg/6h，持續(xù)24h，退熱效果顯著優(yōu)于安慰劑對照（P<0.01），并可顯著減少嗎啡的用藥量24h內(nèi)減少33%，P<0.01。在另一項(xiàng)針對244例行腹腔鏡手術(shù)患者的研究中，接受該注射液1000mg/6h或650mg/4h，持續(xù)24h治療的患者疼痛程度較安慰劑對照組顯著減輕（P<0.02）。在一項(xiàng)針對誘導(dǎo)性發(fā)熱的成人志愿者研究中，該注射液1000mg單劑治療在6h內(nèi)體溫相對于安慰劑對照組顯著降低（P<0.01），并在用藥后15分鐘內(nèi)即可起效。在安全性評估臨床試驗(yàn)中，該注射液的耐受性良好。

“而從臨床退熱效果來看，對乙酰氨基酚注射液退熱作用強(qiáng)，可作為高熱患兒的常規(guī)用藥。實(shí)驗(yàn)表明，選擇有高熱癥狀的急性呼吸道感染患兒200例，隨機(jī)分成2組，分別用對乙酰氨基酚和安乃近注射液肌注治療。結(jié)果用藥1小時后2組藥物退熱效果和退熱速度差異無顯著性（P>0.05）；而對乙酰氨基酚在第2小時就能使患兒體溫降至接近正常體溫，并在6小時內(nèi)逐漸下降至正常；安乃近注射液尚在退熱過程中?！睂O忠實(shí)教授曾撰文這樣認(rèn)為，吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林、安乃近等解熱鎮(zhèn)痛類藥物必然被對乙酰氨基酚的單、復(fù)方注射劑所取代。

合理用藥

目前，國內(nèi)感冒藥品種繁多、成分各異，自我藥療更是疑竇叢生。其中就有一個不可回避的現(xiàn)實(shí)：抗感藥物在我國常見病癥自我藥療中比例高達(dá)89.6%，高出第二名30個百分點(diǎn)，且這種現(xiàn)象在全球普遍存在。無論是西藥還是中成藥，很多人都是隨身攜帶，稍有感冒癥狀就吃幾粒。然而，不同的藥品可能同時含有某類相同成分，不科學(xué)服用，可能會造成某種成分的劑量失衡，產(chǎn)生用藥風(fēng)險，因此，合理用藥成為了醫(yī)師和患者需要共同正視的話題。

正因?yàn)閷σ阴０被映Ｓ糜诳垢忻八幍慕M方中，“這種原本較安全的藥物由于用藥不當(dāng)而存在不安全隱患，應(yīng)引起重視?！鄙鲜鰧＜医榻B說，根據(jù)臨床研究表明，對乙酰氨基酚口服劑量成人0.3～0.6g/次，退熱療程不超過3d，鎮(zhèn)痛不超過10d，兒童每次10～15mg/kg，12歲以下小兒每24h不超過5次，療程不超過5d，尤其是WTO批準(zhǔn)小兒自零歲始即可使用對乙酰氨基酚，但僅限體溫超過38.5℃時方可使用。在復(fù)方制劑如感康、三九感康靈、維生素C銀翹片中，對乙酰氨基酚含量分別為0.25g/片、0.2g/片和0.105g/片，按說明書服用的對乙酰氨基酚每日劑量分別為0.5g、0.6g和0.63g，患者每天的用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于目前國際上每日不得超過4g的限度，這表明按說明書服用對乙酰氨基酚及其復(fù)方制劑是安全的。

不過，所有的藥物都是有一定風(fēng)險的，正是出于這樣的考慮，近日，美國FDA也提醒醫(yī)生，要求限制處方藥中對乙酰氨基酚的含量，每片、每粒膠囊或其他每單劑量中對乙酰氨基酚不得超過325mg，并要在醫(yī)生的指導(dǎo)下正確使用。業(yè)內(nèi)專家提醒：“這一點(diǎn)非常必要，對乙酰氨基酚的使用跟有無飲酒史、營養(yǎng)狀況、合并用藥情況和有無合并癥等諸多因素有關(guān)，比如，酒精可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450酶作用和耗竭谷胱甘肽，使酗酒者對藥物的敏感性增高，消耗性疾病、營養(yǎng)不良和體內(nèi)維生素E缺乏者的敏感性也會增加?！?

綜上所述，對乙酰氨基酚不適合大劑量、長期服用，并要嚴(yán)格遵循各年齡段相應(yīng)劑量和療程等；在與其他藥物同時服用期間，還要注意藥物間可能會產(chǎn)生的相互作用。除了控制好用量外，還需注意與安全用藥相關(guān)的其他細(xì)節(jié)。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：拂曉

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