抗凝血藥：一場(chǎng)新舊交替的市場(chǎng)變革

LisaDeck在高中時(shí)是學(xué)校足球隊(duì)的后衛(wèi)，進(jìn)入大學(xué)后，她仍然是足球場(chǎng)上的風(fēng)云人物。但是，現(xiàn)在她只能當(dāng)一名觀眾。

對(duì)此，她解釋道：“21歲時(shí)，我經(jīng)歷了第一次中風(fēng)?！碑?dāng)時(shí)，一種罕見(jiàn)的腦部疾病導(dǎo)致她腦中的血管發(fā)生炎癥，最終導(dǎo)致中風(fēng)。作為治療的一部分，醫(yī)生給她開(kāi)了抗凝血藥物華法林。但是，當(dāng)不久后她停止使用華法林時(shí)，中風(fēng)又一次襲擊了她?，F(xiàn)在，她年僅30幾歲，卻已經(jīng)三次從中風(fēng)中恢復(fù)過(guò)來(lái)，也成為數(shù)百萬(wàn)每天都需使用華法林的患者之一。

對(duì)于現(xiàn)在的Deck來(lái)說(shuō)，有一件事情雖小但非常重要，那就是每天早晨刷牙的時(shí)候必須異常小心。由于華法林已經(jīng)改變了人體內(nèi)凝血和出血之間的平衡，所以牙齦非常容易出血。更麻煩的是，患者在使用華法林時(shí)必須不斷監(jiān)測(cè)。由于許多藥物、食物和華法林會(huì)產(chǎn)生相互作用，因此Deck每個(gè)月必須去醫(yī)院驗(yàn)一次血。只有這樣，她的醫(yī)生才能根據(jù)她血液的凝集情況，調(diào)整華法林的用量。更讓她感到挫折的是，使用華法林就意味著她不能參加任何體育活動(dòng)。

華法林并非優(yōu)選

目前，華法林是控制血液凝集的藥物之一，有中風(fēng)和心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的患者會(huì)依賴(lài)這類(lèi)抗凝血藥物。全球各大制藥公司也在就如何開(kāi)發(fā)更安全、有效的抗凝血藥物展開(kāi)競(jìng)賽，這些公司主要針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)——蛋白激酶Xa因子和凝血酶開(kāi)發(fā)抗凝血藥物。

當(dāng)血栓阻斷了流向人腦等生命器官的血流時(shí)，情況就會(huì)變得極度危險(xiǎn)。但是，并不是每一塊血栓都是相同的。根據(jù)患者的血栓類(lèi)型，醫(yī)生會(huì)選擇使用不同的藥物。例如，心臟病大多是由動(dòng)脈血管中血小板豐富的血栓所導(dǎo)致，因此，針對(duì)血小板的藥物諸如阿司匹林和波立維就是對(duì)付這類(lèi)血栓最有效的武器。波立維已經(jīng)成為全球第二大暢銷(xiāo)藥物，2009年的銷(xiāo)售額達(dá)到了61億美元。但是，波立維在2011年即將專(zhuān)利期滿(mǎn)，研究者們正在熱切爭(zhēng)論誰(shuí)會(huì)成為下一代針對(duì)血小板血栓的抗凝血“重磅炸彈”。

而另一類(lèi)血小板較少、但會(huì)和蛋白纖維共同形成篩網(wǎng)狀物質(zhì)的血栓，也能給人體帶來(lái)不小麻煩。為了控制纖維蛋白豐富的血栓，研究者們不得不依賴(lài)于華法林和肝素類(lèi)藥物。由于這些藥物比波立維更“老”，研究者們正在討論用什么來(lái)取代這些藥物。制藥公司希望新的針對(duì)Xa因子和凝血酶的藥物能擔(dān)此重任。

華法林和肝素都被稱(chēng)為抗凝血藥物，他們影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這是一種復(fù)雜的產(chǎn)生蛋白纖維的生物化學(xué)通道。Xa因子和蛋白纖維都是這一反應(yīng)中的酶。到目前為止，這類(lèi)藥物中使用最廣泛的是華法林，華法林抑制維生素K環(huán)氧環(huán)化物還原酶，而這只酶通過(guò)維生素K調(diào)節(jié)四種不同的凝血蛋白。肝素是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多糖，能與抗凝血酶III結(jié)合，從而影響Xa因子和蛋白纖維。在肝素基礎(chǔ)上合成的戊多糖已經(jīng)上市，這一類(lèi)藥物只影響Xa因子。

加拿大血栓專(zhuān)家JeffreyIWeitz表示，肝素及其同類(lèi)藥物戊多糖都需要注射給藥?！岸绻衅渌椒?，沒(méi)有人愿意注射給藥。”他說(shuō)。有些患者還產(chǎn)生了針對(duì)肝素的抗體。

與肝素不同的是，華法林是口服給藥，這樣對(duì)于長(zhǎng)期使用抗凝血藥的患者就更加方便。但這似乎是僅有的優(yōu)先使用華法林的理由。“華法林療效非常好，但很難控制，”Weitz說(shuō)，他曾經(jīng)參與過(guò)多家公司的抗凝血藥開(kāi)發(fā)，其中包括輝瑞和武田。據(jù)他介紹，華法林起效緩慢，但是一旦起效，會(huì)給人體帶來(lái)不可預(yù)測(cè)的反應(yīng)，因?yàn)檫@只藥物與其他藥物以及諸如綠色植物之類(lèi)的食物會(huì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，而且，不同人群對(duì)華法林的反應(yīng)也不同，這取決于維生素K環(huán)氧化物還原酶基因的變異和特定的細(xì)胞色素P450酶。更重要的是，華法林高劑量和低劑量之間的差異非常細(xì)微，這就導(dǎo)致患者使用華法林時(shí)需要多次調(diào)整劑量才能發(fā)揮最佳療效。

抗凝血藥必須能建立內(nèi)在平衡?！靶Ч胶玫目鼓幬铮鲅L(fēng)險(xiǎn)就更大?！辈ㄊ款DBrigham婦女醫(yī)院心血管部高級(jí)教師ElliottM.Antman說(shuō)。過(guò)度出血是非常危險(xiǎn)的，因此制藥公司正在竭盡所能對(duì)這種內(nèi)在平衡進(jìn)行控制，他說(shuō)。ElliottM.Antman同時(shí)也是負(fù)責(zé)諸如賽諾菲安萬(wàn)特、第一制藥三共和禮來(lái)公司抗凝血新藥評(píng)價(jià)的領(lǐng)軍人物。

為了獲得更安全的口服抗凝血藥，制藥公司已經(jīng)開(kāi)始遠(yuǎn)離維生素K介導(dǎo)的機(jī)制，嘗試阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的某一個(gè)蛋白，其中Xa因子和凝血酶特別被看好。

開(kāi)發(fā)口服新藥不易

雖然靶標(biāo)有可能找到，但找到合適的分子來(lái)抑制靶標(biāo)卻是一件不容易的事情。在開(kāi)發(fā)新的抗凝血藥物中，最困難的是找到合適的藥代動(dòng)力學(xué)特征集合的分子。

為了與華法林構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)，任何一只新藥物都必須能口服吸收。而第一只Xa因子抑制劑并沒(méi)能做到這一點(diǎn)。美國(guó)強(qiáng)生公司旗下子公司Ortho-McNeil制藥公司心血管治療領(lǐng)域的負(fù)責(zé)人PeterWildgoose介紹：“這些化合物的注射性非常好，但口服后就沒(méi)有任何活性。這些早期發(fā)現(xiàn)的化合物都是帶正電的，因此未能通過(guò)消化道?！钡F(xiàn)在，制藥公司已經(jīng)知道如何取代帶正電的基團(tuán)，這就解決了口服無(wú)活性的問(wèn)題。例如拜耳公司最先進(jìn)的Xa因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban、Xarelto）就具有氯噻吩，取代了陽(yáng)離子基團(tuán)。該藥物由Ortho-McNeil和拜耳公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

勃林格殷格翰公司的化學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)的抗凝血藥物是凝血酶抑制劑，這是另一條改善口服利用度的途徑。該公司醫(yī)療事務(wù)共同負(fù)責(zé)人AndreasClemens說(shuō)，我們正在開(kāi)發(fā)前體藥物。勃林格殷格翰公司的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一只非常有潛力的凝血酶抑制劑達(dá)比加群，但是這只藥物口服沒(méi)有活性。通過(guò)在這只藥物上增加一個(gè)疏水鏈后，疏水鏈進(jìn)入體內(nèi)后被酶清除，從而改善了口服吸收。這就是勃林格殷格翰公司最先進(jìn)的預(yù)防血栓形成的藥物達(dá)比加群酯（dabigatranetexilate、Pradaxa）。

胃腸道吸收僅是口服抗凝血藥物在人體內(nèi)旅程的第一步，因此，科學(xué)家們必須仔細(xì)考慮任何時(shí)間段藥物在體內(nèi)的暴露量，默克公司心血管疾病全球研發(fā)負(fù)責(zé)人AndrewS.Plump表示。默克公司正在開(kāi)發(fā)一只Xa因子抑制劑betrixaban，這只藥物從Portola制藥公司轉(zhuǎn)讓而來(lái)。和大部分口服藥物一樣，在一天內(nèi)藥物的血藥濃度會(huì)發(fā)生波動(dòng)。由于Xa因子抑制劑導(dǎo)致出血，讓藥物在體內(nèi)的血藥濃度盡可能高是解決這一問(wèn)題的方法，默克公司相信betrixaban能做到這一點(diǎn)。

在某種程度上，抗凝血藥物在體內(nèi)如何分布也非常重要，百時(shí)美施貴寶公司的心血管疾病領(lǐng)域化學(xué)研究負(fù)責(zé)人RuthR.Wexler如是說(shuō)?！澳蜃釉谘褐幸泊嬖冢彼f(shuō)。因此，通過(guò)藥物阻斷諸如Xa因子之類(lèi)的凝血因子沒(méi)有必要，這些凝血因子將擴(kuò)散至血管之外及其他組織和器官?！斑M(jìn)入其他組織和器官，這也是脫靶安全性問(wèn)題頻發(fā)的誘因，”她說(shuō)。而這個(gè)問(wèn)題正是百時(shí)美施貴寶公司在開(kāi)發(fā)Xa因子抑制劑apixaban的過(guò)程中所關(guān)注的問(wèn)題之一，該藥物由百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司合作開(kāi)發(fā)。

很難將所有的特質(zhì)融合進(jìn)一只藥物中，Wexler強(qiáng)調(diào)。當(dāng)提及口服抗凝血藥物時(shí)，她說(shuō)：“自從FDA批準(zhǔn)華法林之后，一直沒(méi)有新的口服抗凝血藥物獲得批準(zhǔn)，這已經(jīng)顯示這類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)是多么困難。”

哪個(gè)靶標(biāo)更好

研發(fā)管線(xiàn)中存在如此多的抗凝血藥物，科學(xué)家們迫切地想知道，Xa因子或凝血酶，哪個(gè)靶標(biāo)更好?！叭藗円呀?jīng)召開(kāi)了很多次會(huì)議來(lái)討論這個(gè)問(wèn)題，”Mackman笑道。

Wildgoose說(shuō)：“凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是瀑布式的，你在頂端激活一對(duì)分子，在末尾就會(huì)產(chǎn)生巨大反應(yīng)?！痹诩?jí)聯(lián)反應(yīng)中的上游控制更容易一些。

Xa因子抑制劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其在減少出血方面優(yōu)于凝血酶，與凝血酶不同的是，Xa因子除了導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)之外，其他的作用非常少。

Clemens認(rèn)為，阻斷凝血酶也有其自身優(yōu)勢(shì)，凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的核心酶。因此，阻斷凝血酶起效快，尤其是對(duì)于處于過(guò)度凝血狀態(tài)的患者來(lái)說(shuō)?！澳壳坝幸粋€(gè)假設(shè)，就是這些患者的凝血酶水平已經(jīng)升高，”他說(shuō)。阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的更高級(jí)僅能阻止新的凝血酶生成，因此該類(lèi)藥物在已經(jīng)出現(xiàn)凝血酶的情況下無(wú)效。

目前的問(wèn)題是，人們需要確定哪個(gè)靶標(biāo)有更好的數(shù)據(jù)。目前的金標(biāo)準(zhǔn)研究是開(kāi)展凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑“短兵相接”的臨床試驗(yàn)，但這類(lèi)臨床試驗(yàn)尚未展開(kāi)。

但Weitz說(shuō)：“靶標(biāo)還不是目前最重要的事情，這兩個(gè)靶標(biāo)都是好的，很大程度決定于不同藥物所具有的藥學(xué)特性。”例如，新藥物可能會(huì)被腎透析患者或其他腎功能受損患者所清除。腎透析患者經(jīng)常使用標(biāo)準(zhǔn)肝素，從而阻止血藥在透析機(jī)的管道中凝結(jié)。“這很好，因?yàn)榻^大部分藥物不是在腎臟內(nèi)清除，”Kasthuri說(shuō)，但他提醒，新一代抗凝血藥物大部分是在腎臟中代謝。到目前為止，似乎只有betrixaban例外。

進(jìn)行中的創(chuàng)新嘗試

考察抗凝血藥的關(guān)鍵點(diǎn)是肝臟毒性。2006年，阿斯利康公司的一只口服凝血酶抑制劑希美加群（ximelagatran、Exanta）在歐洲獲批，后來(lái)由于肝毒性被迫撤市。Clemens表示，達(dá)比加群沒(méi)有肝毒性的跡象出現(xiàn)，這暗示毒性問(wèn)題是希美加群自身的，而不是這類(lèi)藥物所共有的。但是，制藥公司對(duì)肝毒性的問(wèn)題非常重視。

如果新藥能順利上市，他們的成本也將是一個(gè)非常重要的問(wèn)題，Kasthuri說(shuō):“華法林太便宜了。”但這只藥物有許多隱形成本，其中包括諸如監(jiān)測(cè)和一旦患者血液凝固平衡失去控制時(shí)的急診費(fèi)用。

而且，目前在抗凝血藥領(lǐng)域仍有許多方面需要改善，尤其是出血凝血之間的失衡。在勃林格殷格翰公司開(kāi)展的達(dá)比加群RE-LYIII期臨床試驗(yàn)中（此次試驗(yàn)有超過(guò)18000名房顫患者參加，對(duì)照藥為華法林），該公司嘗試了達(dá)比加群的兩種劑量。低劑量在預(yù)防中風(fēng)方面與華法林相當(dāng)，而在減少出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于華法林；高劑量在預(yù)防中風(fēng)方面優(yōu)于華法林，而在出血風(fēng)險(xiǎn)方面與華法林相當(dāng)。這是一個(gè)讓人激動(dòng)和興奮的結(jié)果，默克公司的Plump說(shuō)：“達(dá)比加群更加有效，且出血風(fēng)險(xiǎn)更小?！蹦壳暗膯?wèn)題是研究者如何做到這一點(diǎn)，是通過(guò)選擇靶標(biāo)還是通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)整？

另一個(gè)需要解決的問(wèn)題是新藥的可逆轉(zhuǎn)性，Weitz說(shuō)。一旦患者需要開(kāi)展緊急手術(shù)，醫(yī)生就必須快速停止抗凝血的過(guò)程。華法林的半衰期長(zhǎng)，但是可以通過(guò)維生素K或抗凝血藥物的雞尾酒療法給予逆轉(zhuǎn)。另外，肝素的活性可以被硫酸魚(yú)精蛋白逆轉(zhuǎn)。但是，我們不能輕易地逆轉(zhuǎn)這些新藥，他說(shuō)。

“藥物之間的差異將變得非常重要，”Weitz補(bǔ)充。藥代動(dòng)力學(xué)將再一次變得非常關(guān)鍵。由于達(dá)比加群不與血漿蛋白結(jié)合，在緊急情況下能通過(guò)透析清除，但是，對(duì)于那些與血漿蛋白結(jié)合率高的抗凝血藥物來(lái)說(shuō)，透析就無(wú)能為力了，他說(shuō)。

“整個(gè)抗凝血藥物領(lǐng)域都在發(fā)生一些創(chuàng)新性的變化，”Wildgoose說(shuō)，“所有在研抗凝血藥物所面臨的挑戰(zhàn)是有效性和安全性?！?

對(duì)于Deck來(lái)說(shuō)，她還不確信這些藥物是否安全，但“目前看來(lái)，我的后半生將要脫離與華法林相伴的日子了，”她說(shuō)。她嘗試通過(guò)醫(yī)療健康保險(xiǎn)來(lái)購(gòu)買(mǎi)能在家使用的血液監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，但是還沒(méi)有成功。因此，她每個(gè)月還得進(jìn)行血液監(jiān)測(cè)?！叭绻幸恢凰幬锬芙鉀Q這個(gè)問(wèn)題就太棒了，”她說(shuō)。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：邵建國(guó)

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