類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)治療生物藥占市場主要份額

　　非甾體抗炎藥、類固醇藥物和生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥是目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的統(tǒng)治者。過去傳統(tǒng)生物類緩解癥狀的抗風(fēng)濕性藥僅占總銷售額的2%左右，但到了2008年，生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥至少占據(jù)了75%的銷售額。

　　【提示】

　　類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、系統(tǒng)性的炎性疾病，全球的發(fā)病率約為0.8%。這種病的發(fā)病年齡為30～50歲，據(jù)估計，美國每10萬男性、女性中，分別有25人、54人患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

　　近年來，人們已經(jīng)認(rèn)識到，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎來說，成功的治療策略是早期、積極治療，治療方式為采用一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥（DMARDs），尤其是非甾體抗炎藥（NSAIDs）或皮質(zhì)類固醇，這種方式除了能減輕疼痛之外，還能緩解炎癥。上一代口服的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥，甲氨喋呤（MTX）仍然是全球治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)，并且用于絕大多數(shù)聯(lián)合用藥中。可是，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥，起效緩慢，毒性大，用藥時需要監(jiān)測，而最近開發(fā)的口服緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥，來氟米特起效更快，4～8周即可起效，且順應(yīng)性更好。

　　過去的20年中，生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥開始出現(xiàn)，這類藥物與傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥相比，療效更好，安全性更高，因此這種藥物一般單獨或者與甲氨喋呤合并使用，大大提高了治療效果。尤其是針對抗腫瘤壞死因子的藥物，正在成為生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥中的領(lǐng)銜者，抗腫瘤壞死因子是一種非常重要的炎性介質(zhì)。

　　目前，市場上已經(jīng)有3只抗腫瘤壞死因子藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這3只藥物同時還用于治療其他的免疫炎性疾病。10年前，由強生公司旗下的Centocor Ortho生物技術(shù)公司和先靈葆雅合作開發(fā)的專門作用于抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體藥物英利昔單抗（infliximab、Remicade）、安進(jìn)和惠氏公司合作開發(fā)的融合蛋白藥物依那西普（etanercept、Enbrel）就已經(jīng)獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2002年，針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體阿達(dá)木單抗 （adalimumab、Humira）被獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

　　安全療效費用缺一不可

　　目前治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物都受到諸如安全性、費用或者療效方面的限制。目前，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥已經(jīng)有仿制藥上市，但是這些藥物相似的副作用限制了他們的長期使用。最常見的副作用包括有惡心、貧血、嗜中性白血球減少癥，增加瘀傷、嘔吐和腹瀉發(fā)作的風(fēng)險。為了監(jiān)測用藥過程中任何可能的肝毒性和防止肝纖維化，還需要經(jīng)常進(jìn)行肝功能檢測。

　　雖然，抗腫瘤壞死因子抑制劑大大提高了療效，但是這些藥物的費用非常高。在美國，接受這些藥物治療的患者，每月的費用不低于1000美元。雖然每只生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥都提供了不同程度的折扣，但是高額的費用限制了這些藥物在美國和其他地方的使用?？鼓[瘤壞死因子長期使用的安全性問題已經(jīng)引起了人們的擔(dān)憂并且成為越來越多研究的焦點，尤其是腫瘤和諸如肺結(jié)核之類的嚴(yán)重感染問題。但是，不斷更新的臨床數(shù)據(jù)顯示，這些藥物的益處大于它們的毒性和副作用，因此，美國風(fēng)濕病學(xué)會還是推薦使用這些藥物。

　　另外，還有一些患者對目前已經(jīng)上市的主要是用作緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥沒有應(yīng)答，有可能是這些藥物的療效不能持久。在美國和其他地方，已經(jīng)有另外的3只生物藥獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但是與上述的3只生物藥的作用機制不同，它們分別是Kineret和安進(jìn)的anakinra、Biogen–Idec和羅氏的美羅華（Rituxan）、Orencia和百時美施貴寶的Abatacept。其中，白介素受體激動劑Anakinra被獲準(zhǔn)單獨用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者優(yōu)先于與其他緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥合用；與B細(xì)胞CD20結(jié)合的單克隆抗體Rituxan用于對抗腫瘤壞死因子和Abatacept無相應(yīng)的患者；與T細(xì)胞CD28結(jié)合的融合蛋白abatacept獲準(zhǔn)用于對緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥或抗腫瘤壞死因子無充分響應(yīng)的患者。

　　最后一只由羅氏和日本中外制藥株式會社合作開發(fā)的白介素-6受體拮抗劑Tocilizumab（RoActemra）近期已經(jīng)在歐洲和日本獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，適用對象是對包括抗腫瘤壞死因子抑制劑在內(nèi)的一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥無充分響應(yīng)或不能耐受的患者。但是，可能由于這只藥物存在著重要的安全隱患，迄今為止還沒有在美國獲得批準(zhǔn)。

　　多只產(chǎn)品具有“明星”相

　　在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)的初期，提早使用生物類DMARD可以防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中的結(jié)構(gòu)損傷。支撐這一結(jié)論主要是，目前上市的3只抗腫瘤壞死因子抑制劑的臨床試驗給人留下了深刻的印象。例如，在PREMIER研究中，早期接受甲氨喋呤和阿達(dá)木單抗聯(lián)合治療的效果非常好。在改善癥狀、抑制疾病進(jìn)展方面（通過X光透視）和緩解臨床癥狀方面，聯(lián)合用藥與單獨使用阿達(dá)木單抗或甲氨喋呤相比，具有顯著性差異。早期使用Infliximab和依那西普同樣獲得了臨床數(shù)據(jù)的支持，減緩疾病的進(jìn)程。這些研究和更多的臨床用藥經(jīng)驗將給患者的處方選擇產(chǎn)生影響，使生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥市場不斷擴大。

　　已經(jīng)成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場中領(lǐng)軍人物的依那西普將會保持這一“老大”地位，而到了2013年，阿達(dá)木單抗由于多種因素推動將接過依那西普的旗幟。具體來說，阿達(dá)木單抗的皮下給藥臨床優(yōu)勢非常突出，這將成為患者和醫(yī)療保健管理組織的首選，而依那西普采用的是輸液給藥。另外，盡管頭對頭的臨床試驗還沒有開展，人們還是普遍認(rèn)為，阿達(dá)木單抗的療效好于依那西普。
2009年，即將在美國獲得批準(zhǔn)的另外兩只抗腫瘤壞死因子抑制劑將更加具有競爭力。Centocor公司的戈利木單抗（golimumab、Simponi）作為首只每月用藥1次、可以自己注射給藥的針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體已經(jīng)獲批用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。由于該公司在英夫利昔單抗基礎(chǔ)上，已擁有一支經(jīng)驗豐富的銷售和營銷團隊，戈利木單抗具有成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的明星的潛力。

　　另外，比利時的優(yōu)時比（UCB）公司的聚乙二醇化塞妥珠單抗（Certolizumab、Cimzia）最近也獲得批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該藥物只需每4周給藥1次。這一點，可以將Cimzia與其競爭對手區(qū)分開來。而如何看待這一問題帶來的市場價值將非常有趣。優(yōu)時比看起來瞄準(zhǔn)了這樣一個目標(biāo)——作為皮下注射的抗腫瘤壞死因子抑制劑，病人的響應(yīng)快速，療效更好。優(yōu)時比公司還正在與OXO合作開發(fā)可以方便患者使用的注射劑。

　　另外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎市場上的“臺柱”英夫利昔單抗正在將其市場逐步讓給了Abatacept，這是一只注射給藥的生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥，其于2007年在美國上市。雖然，最初對Abatacept的接受程度比較緩慢，但是目前看起來醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Abatacept的魅力，這只藥物的市場份額已經(jīng)顯著上升。百時美施貴寶2009年第一季度報表顯示，該藥物的銷售額為1.24億美元，增幅43%。這是由多方面的因素促成了市場增長：首先，Abatacept的輸液時間只需30分鐘，在安全性和有效性方面與抗腫瘤壞死因子抑制劑相似，而英夫利昔單抗的輸液時間至少需要2小時；其二，Abatacept的作用機制不同，在那些對第一代抗腫瘤壞死因子抑制子無響應(yīng)的患者的二線用藥中占據(jù)了有利的地位。如果百時美施貴寶公司能開發(fā)出皮下注射的劑型，Abatacept將獲得更多的市場份額。

　　目前，還有多只生物藥的皮下和輸液劑型即將上市。對醫(yī)療保健管理市場的分析表明，那些能為醫(yī)生提供能滿足不同患者需求，具有不同劑型的藥物將具有非常大的優(yōu)勢。但是，目前有越來越多的證據(jù)表明，醫(yī)生的用藥首選是皮下注射給藥，因為這種給藥方式不需要注射費用，性價比更高。

　　未來的口服藥物

　　新開發(fā)的包括兩面神激酶（JAK）抑制劑和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑在內(nèi)的小分子藥物將具可口服、療效好、用藥費用少等有優(yōu)點。目前，領(lǐng)先的藥物是輝瑞公司的CP-690550，這只藥物的Ⅱ期臨床試驗療效非常好，目前已經(jīng)開展Ⅲ期臨床試驗。雖然目前有研究顯示肝臟中的酶升高、低密度脂蛋白升高，而這些都是潛在的安全隱患。Rigel公司開發(fā)的R-788最近剛剛完成Ⅱ期臨床試驗，將成為脾酪氨酸激酶中的領(lǐng)先者。雖然，早期的療效指標(biāo)顯示，這些藥物與抗腫瘤壞死因子抑制劑的療效相似，但是安全性將是這些藥物的重中之重，這些藥物需要提供充足的安全性數(shù)據(jù)才能獲得醫(yī)患雙方的認(rèn)可和接受。

　　非甾體抗炎藥、類固醇藥物和生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥是目前的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的統(tǒng)治者，而傳統(tǒng)生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥僅占總銷售額的2%左右。2008年，生物類緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥至少占據(jù)了75%的銷售額，而在2004年，其銷售份額還不到50%。但是緩解疾病的抗風(fēng)濕性用藥的年增長率正在下降，2008年為18%，而2005年為38%。2008年，美國抗風(fēng)濕性藥的市場份額占全球份額的56%，德國、法國、英國、西班牙、意大利5大歐洲主要市場占全球份額的22%，其他地區(qū)占據(jù)剩下的22%。

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